Neue präklinische Daten zeigen eine größere antitumorale Wirkung beim Nierenzellkarzinom durch Kombination von Lenvatinib mit Everolimus im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein
(ots) -
NUR FÜR MEDIEN IN EU-LÄNDERN: NICHT FÜR MEDIEN AUS DER SCHWEIZ UND
ÖSTERREICH
Auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research
(AACR) präsentierte Daten unterstützen signifikante
Kombinationswirkungen und mögliche Wirkmechanismen von Lenvatinib in
Kombination mit Everolimus
In einer präklinischen Studie an humanen Endothelzellmodellen
bewirkte eine Behandlung mit Lenvatinib plus Everolimus[1] eine
stärkere Hemmung der von den Wachstumsfaktoren VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor) und FGF (Fibroblast Growth Factor)
induzierten Angiogenese, als eine Behandlung mit nur einer der beiden
Substanzen. Die Kombination war außerdem durch eine synergistische,
stärkere Hemmung der bFGF (basic-FGF, FGF2)-gesteuerten Angiogenese
gekennzeichnet, wodurch sie sich von anderen
VEGFR2-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) unterscheidet. Diese und
weitere Daten zu Lenvatinib werden diese Woche in einer Reihe von
Abstracts im Rahmen der Jahrestagung 2016 der American Association
for Cancer Research (AACR) in New Orleans, USA, vorgestellt.
"Lenvatinib und Everolimus scheinen zusammenzuarbeiten und haben
eine signifikante Kombinationswirkung, darunter synergistische
antiangiogenetische und additive antiproliferative Wirkungen gegen
humane umbilikale venöse Endothelzellen (HUVEC). Dies liegt daran,
dass die Wirkstoffkombination eine einzigartige simultane Hemmung von
VEGFR-TK/FGFR-TK und mTOR (englisch: mammalian target of Rapamycin)
aufweisen. Die Laborstudie untersuchte in präklinischen Modellen die
Hemmung von Molekülen, welche die Entwicklung neuer Blutgefäße und
eine schnelle Teilung von Krebszellen fördern. Dabei konnte eine
mögliche mechanistische Grundlage der Kombination beider Präparate
identifiziert werden, die die beobachtete verstärkte klinische
Wirkung erklären könnten", so Dr Takashi Owa, Chief Medicine Creation
Officer Oncology Business Group, Corporate Officer Eisai Co., Ltd.
Lenvatinib ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit
progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem,
differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-)
Schilddrüsenkarzinom (DTC) angezeigt, das gegenüber radioaktivem Jod
(RAI) refraktär ist.[2] Lenvatinib ist ein oraler Inhibitor mehrerer
Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK). Er hemmt selektiv die Kinaseaktivität
von VEGF-Rezeptoren sowie weitere mit proangiogenetischen und
onkogenen Signalwegen in Zusammenhang stehende RTK - einschließlich
Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR1, 2, 3 und 4), PDGF
(Platelet-Derived Growth Factor)-Rezeptor PDGFR?, KIT und RET
(REarranged during Transfection)-Protoonkogene.
In einer aktuellen Phase-II-Studie verlängerte Lenvatinib in
Kombination mit Everolimus im Vergleich zu den beiden Wirkstoffen in
Monotherapie das progressionsfreie Überleben bei fortgeschrittenem,
nicht resezierbarem Nierenzellkarzinom (RCC)[3]. Bei den mit der
Kombinationstherapie behandelten Personen lag der Medianwert des
progressionsfreien Überlebens bei 14,6 Monaten und bei mit
Everolimus-Monotherapie behandelten Personen bei 5,5 Monaten (HR:
0,4, 95%-KI: 0,24-0,68; p<0,001).
Die verbesserte synergistische, duale Wirkung der Kombination von
Lenvatinib plus Everolimus wurde in einer zweiten Studie an humanen
Nierenzellkarzinom-Xenograft-Modellen bestätigt, die auf der
AACR-Jahrestagung[4] vorgestellt wird. (Hierzu wurde Gewebe einer Art
- in diesem Fall humanes Nierenzellkarzinom - bei einer anderen Art
eingepflanzt.) Die Ergebnisse weisen auf eine signifikante
Antitumorwirkung der Kombination von Lenvatinib und Everolimus hin,
die auf der beträchtlichen antiangiogenetischen Aktivität von
Lenvatinib und der direkt gegen den Tumor gerichteten Aktivität von
Everolimus beruht. Die Genexpressionsanalyse unterstützt auch die
Wirkungsweise in diesem Modell, d. h. die Lenvatinib-Monotherapie
führt zu einer verstärkten Expression von Hypoxie-assoziierten Genen
(Sauerstoffmangel), wobei Everolimus Gene inhibiert, die in
Verbindung mit der Zellproliferation stehen.
"Diese präklinischen Daten belegen unsere stetige Suche nach
Molekülen, die in der klinischen Praxis für Patienten mit
lebensbegrenzenden Erkrankungen (wie Nierenzellkarzinom) eingesetzt
werden können. Die Daten sind sehr ermutigend und stützen unseren
Antrag auf Marktzulassung dieser wirksamen Kombination gegen
Nierenzellkarzinom", so Gary Hendler, Chief Commercial Officer
Oncology Business Group, Chairman und CEO EMEA.
Im Januar 2016 reichte Eisai einen weiteren Antrag auf
Marktzulassung bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA ein.
Dieser betrifft die Anwendung von Lenvatinib in Kombination mit
Everolimus gegen fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom nach einer
gegen VEGF gerichteten Vorbehandlung. Ein ähnlicher Antrag wurde
bereits bei der US-amerikanischen FDA (Food and Drug Administration)
eingereicht. Im Oktober 2015 wurde Lenvatinib von der EMA in das
beschleunigte europäische Zulassungsverfahren im Zusammenhang mit
fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom aufgenommen.
Eisai widmet sich der Erforschung, Entwicklung und Bereitstellung
innovativer Krebstherapien, die einen echten Unterschied machen und
das Leben von Patienten und ihrer Familien verbessern helfen. Das
leidenschaftliche Interesse am Menschen ist Teil von Eisais
Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat,
ein besseres Verständnis für die Bedürfnisse von Patienten und deren
Familien zu entwickeln und so deren Lebensqualität zu verbessern.
Hinweise für die Redaktion
Lenvatinib
Lenvatinib ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten
mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem,
differenziertem (papillärem, follikulärem,
Hürthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem
Jod (RAI) refraktär ist.[2]
Lenvatinib wurde für die Behandlung von refraktärem
Schilddrüsenkarzinom in den Vereinigten Staaten, in der Schweiz,
Europa, Südkorea und Japan zugelassen. In Kanada, Singapur, Russland,
Australien und Brasilien wurde die Zulassung beantragt. Lenvatinib
erhielt in verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für
seltene Erkrankungen" (Orphan Drug), so z. B. in Japan für die
Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung
des follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierenden
oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in
Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären
Schilddrüsenkarzinoms.
Der neuartige Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib[5],[6]
Kinaseinhibitoren werden - in Abhängigkeit von ihrer
Bindungsstelle und der Konformation der jeweiligen Kinase im Komplex
mit dem Inhibitor - in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ
V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinasehemmer sind
entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen
mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die
Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ
V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren
Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus konnte durch kinetische
Analysen bestätigt werden, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität
schnell und wirksam hemmt, was vermutlich eine Folge des neuen
Bindungsmodus ist.[5],[6]
Über Everolimus
Everolimus ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit
fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die während oder nach einer
VEGF-gerichtete Therapie einen Progress erlitten haben.[7] Die
Behandlung wird in den Leitlinien des National Comprehensive Cancer
Network als Zweitlinientherapie bei nicht resezierbarem
fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom empfohlen.
Es handelt sich dabei um einen Inhibitor der Signalübertragung.
Signalübertragungsinhibitoren stoppen einige der Signale in der
Zelle, die Zellwachstum und -teilung induzieren. Everolimus sorgt
dafür, dass ein bestimmtes Protein - mTOR - nicht mehr ordentlich
arbeiten kann: mTOR kontrolliert wiederum andere Proteine, die das
Wachstum von Krebszellen auslösen. Daher hemmt bzw. verlangsamt
Everolimus unter Umständen das Krebswachstum.[8]
Über das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom
Nierenzellkarzinome entstehen vor allem im proximalen Tubulus des
Nephrons, d. h. im sehr dünnen Nierenröhrchen, welches das Blut
filtert und Abfallprodukte aussondert. Die Definition von
Nierenzellkarzinom umfasst alle Nierentumoren bis auf die Tumoren des
Nierenbeckens und der Harnleiter.[9]
Die Standardbehandlung bei einem metastasierenden oder
fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom besteht in einer gezielten
molekularen Arzneimitteltherapie, die gegen bestimmte, für
Tumorwachstum und -progression erforderliche Moleküle gerichtet ist.
Trotzdem gibt es für diese Krankheit nur sehr wenige
Behandlungsoptionen.[9]
Über Eisai Co., Ltd.
Eisai ist ein weltweit führendes forschungs- und
entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in
Japan. Laut definiertem Unternehmensleitbild sollen Patienten und
ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge im
Mittelpunkt stehen - wir nennen dies unsere "human health care
(hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und
Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und
Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und
Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer
hhc-Philosophie. Dazu bieten wir innovative Produkte in verschiedenen
therapeutischen Bereichen an, in denen ein hoher ungedeckter
medizinischer Bedarf besteht, wie etwa in der Onkologie und
Neurologie.
Als global operierendes Pharmaunternehmen engagieren wir uns gemäß
unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt -
durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen
Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in
Entwicklungs- und Schwellenländern.
Weiterführende Informationen über Eisai Co. Ltd. finden Sie unter
http://www.eisai.com.
Informationen zu den auf der AACR-Jahrestagung präsentierten
Studien
Mitsuhashi et al - Abstract-Nr. 3262
- In dieser Studie wurde die Wirkung von Lenvatinib- bzw.
Everolimus-Monotherapie sowie einer
Lenvatinib-Everolimus-Kombinationstherapie auf die VEGF- oder
bFGF-aktivierten intrazellulären Signalwege in humanen
Endothelzellen aus der Nabelschnurvene (HUVEC) durch Western-Blots
analysiert. Die kombinierte Wirkung von Lenvatinib und Everolimus
auf die VEGF- bzw. bFGF-induzierte Zellproliferation bzw.
Tubulusbildung bei HUVEC wurde mit Kombinationsindizes (CI)
untersucht.
- Die Antitumoraktivität wurde in KP-1/VEGF- oder KP-1/FGF-Modellen
in thymusaplastischen Mäusen ("Nacktmäusen") getestet. In diesen
Modellen sind VEGF- bzw. FGF-induzierte Tumorangiogenese und
Tumorwachstum durch eine Überexpression von VEGF bzw. FGF in
humanen Schilddrüsenkarzinom-KP-1-Zellen verstärkt.
- Lenvatinib hemmte die VEGF- oder bFGF-induzierte Phosphorylierung
von Erk1/2 (Thr202/Tyr204), S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424) und
S6 (Ser235/Ser236). Dies ist ein Hinweis auf eine Hemmung des MAPK-
und des mTOR-S6K-S6-Signalwegs.
- Everolimus hemmt die Phosphorylierung von S6K (Thr389), S6K
(Thr421/Ser424) und S6 (Ser235/Ser236), nicht jedoch von Erk1/2.
- Die Hemmung der Phosphorylierung von S6K (Thr421/Ser424) und S6
(Ser235/Ser236) war bei der Wirkstoffkombination stärker ausgeprägt
als bei den beiden Einzelwirkstoffen.
- Die Hemmwirkung der Wirkstoffkombination auf die VEGF-induzierte
Zellproliferation bei verschiedenen molaren Verhältnissen war
überwiegend additiv (KI: 0,799-1,167) und auf die bFGF-induzierte
Tubulusbildung überwiegend synergistisch (KI: 0,469-0,741). In den
KP-1/VEGF- bzw. KP-1/FGF-Xenograft-Modellen hemmten Lenvatinib,
Everolimus und deren Kombination (p.o., qd x 14) das Tumorwachstum
im Vergleich zum Träger signifikant.
- Darüber hinaus zeigte die Kombination von Lenvatinib (7,5 mg/kg)
und Everolimus (15 mg/kg) eine signifikant höhere
Antitumoraktivität als höhere Lenvatinib-Monotherapie- (10 mg/kg)
oder Everolimus-Monotherapie-Dosen (30 mg/kg).
- Die vertikale Hemmung der Angiogenese-Signalwege durch Lenvatinib
(RTK) und Everolimus (mTOR) kann unter Umständen zur verstärkten
Wirkung auf die Angiogenese beitragen, indem der
mTOR-S6K-S6-Signalweg doppelt angegriffen wird.
Adachi Y et al - Abstract-Nr. 3264
- Bei ein- oder zweiwöchiger Behandlung mit Lenvatinib (10 mg/kg),
Everolimus (30 mg/kg) bzw. der Lenvatinib-Everolimus-Kombination in
zwei humanen Nierenzellkarzinom (A-498 bzw.
Caki-1)-Xenograft-Modellen wurde die Antitumoraktivität untersucht.
Die Wirkung auf die Tumorzellproliferation und -angiogenese wurde
immunhistochemisch mit Ki67-Antikörpern und CD31-Antikörpern
ermittelt. Die Induktion von Apoptose wurde durch TUNEL (T
dT-mediated dUTP-biotin nick end labelling)-Assays bestimmt. Dabei
handelt es sich um eine Methode zum Nachweis von DNA-Fragmenten,
bei der freie DNA-Bruchenden mit einem Marker verknüpft werden. In
einer Microarray-Analyse wurde außerdem das Genexpressionsprofil
von Tumorproben ermittelt.
- Die Antitumoraktivität der Lenvatinib-Everolimus-Kombination war
größer als bei separater Verabreichung der beiden Wirkstoffe in
A-498- und Caki-1-Xenograft-Modellen. Die Kombination führte zu
einer Tumorregression und keinen bedeutsamen Gewichtsverlusten. Die
IHC-Analyse im A-498-Modell ergab eine Abnahme der Mikrogefäßdichte
in der Lenvatinib- und in der Kombinationsgruppe; außerdem nahm der
Anteil der proliferativen Zellen in der Everolimus- und in der
Kombinationsgruppe ab. Der TUNEL-Assay ergab, dass nur in der
Kombinationsgruppe signifikante Apoptose induziert wurde. Auch die
Analyse des Genexpressionsprofils von A-498-Xenograft-Tumoren
stützte diese Ergebnisse: Lenvatinib-Monotherapie verstärkte die
Aktivität von Genen im Zusammenhang mit Hypoxie und Everolimus
senkte die Aktivität von Zellteilungsgenen. Die Kombination dieser
beiden Wirkstoffe führte zu einer Mischform der von den
Einzelwirkstoffen induzierten Genexpression.
Literaturhinweise
1. Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in
combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and
tumor growth. AACR 2016; Nr. 3262
2. Fachinformation Lenvima (Stand Mai 2015)
3. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of
lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with
metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82.
Erhältlich unter http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PII
S1470-2045(15)00290-9/abstract . Abgerufen: März 2016
4. Adachi Y, et al. Lenvatinib in Combination with Everolimus
Demonstrated Enhanced Antiangiogenesis and Antitumor Activity in
Human RCC Xenograft Models. AACR 2016; Nr. 3264
5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase
Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS
Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
6. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of
FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-6
7. Fachinformation Afinitor (Stand August 2014)
8. Cancer Research UK. Verfügbar unter: http://www.cancerresearchu
k.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/cancer-drugs/everolim
us . Abgerufen: März 2016
9. National Cancer Institute at the National Institute of Health.
Verfügbar unter:
http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq .
Abgerufen: März 2016
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